La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue la maladie chronique du foie la plus répandue dans le monde, touchant environ 25 % de la population mondiale. Cette condition varie de la stéatose hépatique simple à des formes plus graves telles que la stéatohépatite non alcoolique (NASH), pouvant entraîner une fibrose, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Malgré son impact global, les mécanismes de progression de la NAFLD restent encore mal compris. Cependant, des recherches récentes mettent en lumière les rôles cruciaux du métabolisme du fer dysrégulé et de la ferroptose dans le développement de la NAFLD.
Métabolisme du fer dans la NAFLD
Le métabolisme du fer implique plusieurs processus clés : l'absorption du fer alimentaire dans le duodénum, le stockage du fer dans les cellules, et le recyclage du fer provenant des érythrocytes sénescents. L’hepcidine, une hormone produite par le foie, est essentielle pour réguler l'homéostasie du fer en contrôlant l'efflux de fer dans la circulation sanguine.
Absorption du fer alimentaire : le fer est absorbé dans le duodénum, où il est réduit de la forme ferrique (Fe3+) à la forme ferreuse (Fe2+), transporté dans les entérocytes, oxydé à nouveau en fer ferrique, puis exporté dans la circulation.
Stockage du fer : le fer ferrique circulant se lie à la transferrine et est absorbé par les cellules via des récepteurs de la transferrine. Dans les cellules, le fer est stocké dans la ferritine ou libéré dans le pool de fer labile (LIP).
Recyclage du fer : les macrophages phagocytent les érythrocytes sénescents, dégradent l'hème et libèrent le fer dans la circulation.
Métabolisme du fer dysrégulé et NAFLD
Des études ont montré de manière cohérente que les patients atteints de NAFLD présentent souvent des niveaux élevés de ferritine sérique et une accumulation de fer hépatique.
Cette dysrégulation est liée à une augmentation du stress oxydatif et des dommages cellulaires, contribuant à la progression de la maladie. Par exemple, des niveaux élevés de ferritine sérique sont corrélés à une histologie hépatique plus sévère et à la fibrose chez les patients atteints de NAFLD.
Ferroptose : un acteur clé dans la NAFLD
La ferroptose est une forme de mort cellulaire programmée déclenchée par la peroxydation lipidique dépendante du fer. Contrairement à d'autres formes de mort cellulaire, la ferroptose se caractérise par l'accumulation de peroxydes lipidiques et la perte de l'équilibre redox cellulaire.
Initiation : la surcharge en fer induit la peroxydation lipidique via des réactions de Fenton, générant des espèces réactives de l'oxygène (ROS).
Régulation :
GSH (glutathion) : un antioxydant puissant produit à partir de la cystine;
GPX4 (glutathion peroxydase 4) : une enzyme qui utilise le GSH pour neutraliser les substances toxiques (peroxydes lipidiques).
CoQ10 : un antioxydant qui protège les membranes des cellules.
BH4 : une molécule qui aide certaines enzymes à fonctionner et à éliminer les radicaux libres.
Ces voies gèrent les défenses antioxydantes cellulaires et la détoxification des peroxydes lipidiques.
Impact physiopathologique : dans la NAFLD, la ferroptose contribue à la mort des hépatocytes et aux réponses inflammatoires, aggravant les lésions hépatiques et la fibrose.
Les défenses :
Transports de glutamate et cystine :
SLC3A2 et SLC7A11 : ces transporteurs membranaires échangent le glutamate contre la cystine à travers la membrane cellulaire.
Synthèse du glutathion (GSH) :
Cystine : une fois à l'intérieur de la cellule, la cystine est convertie en cystéine, qui est un précurseur du glutathion (GSH).
GSH : le glutathion est un antioxydant important qui protège les cellules contre les dommages oxydatifs.
Action de la GPX4 :
GPX4 (Glutathion Peroxydase 4) : cette enzyme utilise le GSH pour réduire les peroxydes lipidiques (PLOOH) en formes non toxiques, empêchant ainsi la peroxydation des lipides.
Rôle du CoQ10 et du BH4 :
CoQ10 (Coenzyme Q10) et BH4 (Tétrahydrobioptérine) : ces molécules agissent comme antioxydants supplémentaires, aidant à protéger les lipides membranaires des dommages oxydatifs.
Les déséquilibres possibles :
Peroxydation des acides gras polyinsaturés (PUFA) :
PUFA (Acides Gras Polyinsaturés) : les PUFAs sont incorporés dans les membranes cellulaires sous forme de phosphatidyléthanolamine (PE) par l'action de l'enzyme LPCAT3.
LOX (Lipoxygenase) : cette enzyme catalyse la peroxydation des PUFAs, conduisant à la formation de PUFA-PLOOH (hydropéroxydes lipidique).
Réaction de Fenton :
Les PUFA-PLOOH peuvent réagir avec le fer via la réaction de Fenton, générant des radicaux libres qui endommagent davantage les lipides membranaires, déclenchant la ferroptose.
Déclenchement de la Ferroptose :
Accumulation de PUFA-PLOOH : lorsque les défenses antioxydantes (comme GPX4, CoQ10, et BH4) sont insuffisantes pour neutraliser les PUFA-PLOOH, ces peroxydes s'accumulent et causent des dommages lipidique excessifs, conduisant finalement à la ferroptose.
Potentiel thérapeutique ciblant le métabolisme du fer et la ferroptose
Étant donné les rôles critiques du métabolisme du fer et de la ferroptose dans la NAFLD, cibler ces voies offre des stratégies thérapeutiques prometteuses :
Déplétion du fer : la phlébotomie et les chélateurs de fer (comme le déférasirox) peuvent réduire la surcharge en fer, améliorer la sensibilité à l'insuline et atténuer les dommages hépatiques.
Inhibiteurs de la ferroptose : les antioxydants tels que la vitamine E, le CoQ10 et des inhibiteurs spécifiques (comme la liproxstatine-1) peuvent atténuer la peroxydation lipidique et protéger contre les lésions hépatiques induites par la ferroptose.
Inducteurs de la ferroptose : dans certains contextes, la ferroptose peut être utilisée pour cibler spécifiquement les cellules stellaires hépatiques (HSC) qui produisent le tissu cicatriciel. En induisant la mort de ces cellules fibrosantes, la ferroptose peut réduire la fibrose existante et limiter son développement futur.
Les recherches actuelles soulignent le potentiel de cibler ces voies pour arrêter ou inverser la progression de la maladie. À mesure que les essais cliniques progressent, les thérapies visant à moduler l'homéostasie du fer et la ferroptose offrent une promesse d'amélioration des résultats pour les patients atteints de NAFLD. Poursuivre les investigations sur ces mécanismes ouvrira certainement la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes et plus efficaces.
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